Doença de Parkinson (Mal de Parkinson)

A doença de Parkinson ou mal de Parkinson, descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817, é caracterizada por uma desordem progressiva do movimento devido à disfunção dos neurônios secretores de dopamina nos gânglios da base, que controlam e ajustam a transmissão dos comandos conscientes vindos do córtex cerebral para os músculos do corpo humano. Não somente os neurônios dopaminérgicos estão envolvidos, mas outras estruturas produtoras de serotonina, noradrenalina e acetilcolina estão envolvidos na gênese da doença. O nome "Parkinson" apenas foi sugerido para nomear a doença pelo grande neurologista francês Jean-Martin Charcot, como homenagem a James Parkinson.

A doença de Parkinson é idiopática, ou seja é uma doença primária de causa obscura. Há degeneração e morte celular dos neurónios produtores de dopamina. É portanto uma doença degenerativa do sistema nervoso central, com início geralmente após os 50 anos de idade. É uma das doenças neurológicas mais freqüentes visto que sua prevalência situa-se entre 80 e 160 casos por cem mil habitantes, acometendo, aproximadamente, 1% dos indivíduos acima de 65 anos de idade.

É possível que a doença de Parkinson esteja ligada a defeitos sutis nas enzimas envolvidas na degradação das proteínas alfanucleína e/ou parkina (no Parkinsonismo genético o defeito é no próprio gene da alfanucleína ou parkina e é mais grave). Esses defeitos levariam à acumulação de inclusões dessas proteínas ao longo da vida (sob a forma dos corpos de Lewy visiveis ao microscópio), e traduziriam-se na morte dos neurónios que expressam essas proteínas (apenas os dopaminérgicos) ou na sua disfunção durante a velhice. O parkinsonismo caracteriza-se, portanto, pela disfunção ou morte dos neurónios produtores da dopamina no sistema nervoso central. O local primordial de degeneração celular no parkinsonismo é a substância negra, presente na base do mesencéfalo.

Atualmente, há quatro hipóteses principais para a causa do Mal de Parkinson:

Ação de toxinas ambientais, substâncias que podem destruir neurônios da substância negra;

Acúmulo de radicais livres produzidos normalmente durante a metabolização da dopamina, mas que em grande quantidade são nocivos aos neurônios;

Anormalidades nas mitocôndrias, estruturas celulares que fornecem energia e produzem normalmente pequenas quantidades de radicais livres;

Predisposição genética, que pode aumentar o risco de perda de neurônios, por exemplo devido a uma maior sensibilidade a toxinas ambientais.

A doença de Parkinson caracteriza-se pela degeneração crônica e progressiva do sistema motor, apresentando como sintoma clássico o tremor nos membros superiores, capaz de tornar a simples leitura de um jornal uma tarefa árdua. Esta doença é causada principalmente por uma disfunção nos gânglios basais, resultando na degeneração dos neurônios dopaminérgicos do sistema nigroestriatal, responsáveis pelos movimentos. Os principais sintomas da doença de Parkinson apenas são perceptíveis clinicamente nos pacientes após a degeneração de 60 a 70% dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra, o que resulta numa redução de 30 a 50% nos níveis estriatais de dopamina.

Figura 1. Representação da via dopaminérgica do sistema nigro-estriatal.

Até hoje o tratamento de escolha para esta doença envolve a terapia de reposição da dopamina, feita pela administração de seu precursor bioquímico, a 3,4-di-hidróxi-L-fenilalanina (L-dopa). Este tratamento é capaz de melhorar de forma efetiva os sintomas associados com o mal de Parkinson, porém, em longo prazo, a farmacoterapia com L-dopa tem se mostrado pouco eficiente e causa diversas complicações.

 

Quadro 1. Bioconversão metabólica da L-dopa em dopamina.

A L-dopa é convertida em dopamina pela enzima dopamina descarboxilase, que está presente no sistema nervoso central e periférico. A L-dopa é combinada com um inibidor da dopamina descarboxilase para evitar os efeitos periféricos da dopamina. Como a dopamina não ultrapassa a barreira hemato-encefálica, sua administração não resulta em efeito farmacológico útil ao tratamento da doença de Parkinson. A L-dopa ultrapassa a barreira e é rapidamente descarboxilada em dopamina. O déficit de dopamina é assim corrigido, porém de forma inespecífica (é distribuída por todo o cérebro e não apenas nas sinapses deficientes). Assim, causa reação “on-off”, em que os movimentos com tremores são seguidos por movimentos demasiadamente bruscos (discinesias), devido à estimulação de receptores que estão presentes em vias extra nigro-estriatais, como receptores no globo pálido interno. Suplementos de vitamina B6 são co-enzimas para a dopamina descarboxilase e, portanto, devem ser evitados.